Efficacy of solid dispersion of fenbendazole and ivermectin based on licorice extract for therapy of sheep with parasitic invasions

Victor A. Marchenko; Salavat S. Khalikov; Yuri A. Vasilenko; Elena A. Efremova; Marat S. Khalikov; Mikhail M. Ilyin; Alireza Sazmand

doi:10.12731/2658-6649-2025-17-3-1193

Victor A. Marchenko Gorno-Altay Research Institute of Agriculture (branch) of National Research Tomsk State University https://orcid.org/0000-0003-0802-064X
Salavat S. Khalikov A.N. Nesmeyanov Institute of Organoelement Compounds of Russian Academy of Sciences
Yuri A. Vasilenko Agricultural College, Gorno-Altaisk State University https://orcid.org/0000-0002-1577-3204
Elena A. Efremova Siberian Federal Scientific Center for Agrobiotechnology of the Russian Academy of Sciences https://orcid.org/0000-0002-4062-3822
Marat S. Khalikov A.N. Nesmeyanov Institute of Organoelement Compounds of Russian Academy of Sciences https://orcid.org/0000-0002-1768-5048
Mikhail M. Ilyin A.N. Nesmeyanov Institute of Organoelement Compounds of the Russian Academy of Sciences https://orcid.org/0000-0002-0214-8573
Alireza Sazmand Bu-Ali Sina University https://orcid.org/0000-0002-8450-2993

DOI: https://doi.org/10.12731/2658-6649-2025-17-3-1193

Keywords: helminths, sheep, ivermectin, fenbendazole, mechanochemistry, solid dispersions, parasiticidal activity

Abstract

Background. The zooparasitic complex of sheep in the Altai Mountains is characterized by diversity and is represented by almost all the main classes of pathogens of invasive diseases – nematodes, trematodes, cestodes and parasitic arthropods.

Purpose. To develop and characterize the parasiticidal activity of a new complex therapeutic agent with a broad spectrum of action, allowing for minimization of the volume and frequency of drug use.

Materials and methods. Using the methods of mechanochemical modification of fenbendazole (FBZ) and ivermectin (IVM) substances with the help of licorice extract (LE), compositions in the form of solid dispersions with increased solubility were prepared. The compositions were studied against helminths of the gastrointestinal tract on spontaneously infested sheep. Experimental and control groups of animals were formed, consisting of 7-20 heads. Feeding was carried out with samples of compositions with different doses of substances.

Results. Parasitic activity was characterized by ovoscopic examinations of fecal samples of experimental and control animals. It was established that the parasitic agent in the form of a solid dispersion obtained from fenbendazole and ivermectin with licorice extract, in a dose of FBZ (3 mg / kg of animal weight), IVM (0.2 mg / kg of animal weight) showed 100% effectiveness in strongylosis of the gastrointestinal tract and respiratory system, as well as in monieziasis and dicrocoeliasis of sheep. The insecticidal effectiveness of the drug in melofagosis was 89.5%.

Conclusion. By means of mechanochemical modification of the substances of FBZ and IVM in the presence of licorice extract, a complex therapeutic drug was obtained that has increased solubility and a wide spectrum of parasiticidal activity, allowing to minimize the volume and frequency of drug application.

EDN: TSSNMC

Downloads

Download data is not yet available.

Author Biographies

Victor A. Marchenko, Gorno-Altay Research Institute of Agriculture (branch) of National Research Tomsk State University

Doctor of Biology, Professor, Head of the Laboratory of Agrobiotechnology

Salavat S. Khalikov, A.N. Nesmeyanov Institute of Organoelement Compounds of Russian Academy of Sciences

Doctor of Engineering Sciences, Leading Researcher of the Laboratory of Physiologically Active Organofluorine Compounds

Yuri A. Vasilenko, Agricultural College, Gorno-Altaisk State University

Assistant

Elena A. Efremova, Siberian Federal Scientific Center for Agrobiotechnology of the Russian Academy of Sciences

PhD in Veterinary Sciences, Associate Professor, Leading Researcher

Marat S. Khalikov, A.N. Nesmeyanov Institute of Organoelement Compounds of Russian Academy of Sciences

Researcher of the Laboratory of Physiologically Active Organofluorine Compounds

Mikhail M. Ilyin, A.N. Nesmeyanov Institute of Organoelement Compounds of the Russian Academy of Sciences

PhD in Chemistry, research associate at the Laboratory of Stereochemistry of Sorption Processes

Alireza Sazmand, Bu-Ali Sina University

DVM, Dr. Medical Veterinary, Assistant Professor of Parasitology and Parasitic Diseases

References

Архипов, И. А. (2009). Антигельминтики: фармакология и применение. Москва: РАСХН. 406 с. ISBN: 978-5-85941-305-8. EDN: https://elibrary.ru/qltshx

Архипов, И. А., Варламова, А. И., Халиков, С. С., Садов, К. М., & Душкин, А. В. (2020). Влияние механохимической технологии на антигельминтную эффективность супрамолекулярных комплексов фенбендазола с экстрактом солодки. Российский паразитологический журнал, (1), 70-74. https://doi.org/10.31016/1998-8435-2020-14-1-70-74. EDN: https://elibrary.ru/dkqink

Варламова, А. И., Лимова, Ю. В., Садов, К. М., Садова, А. К., Белова, Е. Е., Радионов, А. В., Халиков, С. С., Чистяченко, Ю. С., Душкин, А. В., Скира, В. Н., & Архипов, И. А. (2016). Эффективность супрамолекулярного комплекса фенбендазола при нематодозах овец. Российский паразитологический журнал, (1), 76-81. EDN: https://elibrary.ru/vqvdsp

Варламова, А. И., Архипов, И. А., Садов, К. М., & Халиков, С. С. (2020). Эффективность супрамолекулярного комплекса фенбендазола против нематод при комиссионном производственном испытании. Российский паразитологический журнал, (2), 93-97. https://doi.org/10.31016/1998-8435-2020-14-2-93-97. EDN: https://elibrary.ru/tupdvs

Варламова, А. И., Мовсесян, С. О., Архипов, И. А., Халиков, С. С., Арисов, М. В., Кочетков, П. П., Абрамов, А. Е., Ильин, И. И., & Локшин, Б. В. (2020). Биологическая активность и особенности фармакокинетики фенбендазола на основе супрамолекулярной системы адресной доставки с экстрактом солодки и диоктилсульфосукцинатом натрия. Известия РАН, серия биологическая, (6), 565-574. https://doi.org/10.31857/S0002332920060132. EDN: https://elibrary.ru/gbpkfa

Калашников, А. П., Фисин, В. Ф., Щеглова, В. В., & Клейменова, Н. И. (2003). Нормы и рационы кормления сельскохозяйственных животных. Москва: Колос. 456 с. ISBN: 5-94587-093-5. EDN: https://elibrary.ru/pxqmhl

Кондрахин, И. П. (ред.). (2004). Методы ветеринарной клинической лабораторной диагностики: справочник. Москва: Колос. 519 с.

Котельников, Г. А. (1984). Гельминтологические исследования животных и окружающей среды. Москва: Колос. 208 с.

Марченко, В. А., Ефремова, Е. А., Саитов, В. Р., & Айрапетян, А. Р. (2015). Паразитокомплекс мясных пород крупного рогатого скота в хозяйствах Республики Алтай. Ветеринарный врач, (4), 50-55. EDN: https://elibrary.ru/sfkonm

Марченко, В. А., & Ефремова, Е. А. (2019). Эпизоотическая ситуация по гельминтозам сельскохозяйственных животных в Республике Алтай. В сборнике Теория и практика борьбы с паразитарными болезнями (с. 341-346). Москва. https://doi.org/10.31016/978-5-9902340-8-6.2019.20.341-346

Мусаев, М. Б., Защепкина, В. В., Вацаев, Ш. В., Джамалова, А. З., Ильин, М. М., & Халиков, С. С. (2020). Эффективность супрамолекулярного комплекса ивермектина в условиях производства при нематодозах пищеварительного тракта лошадей табунного содержания. Российский паразитологический журнал, (3), 104-108. https://doi.org/10.31016/1998-8435-2020-14-3-104-108. EDN: https://elibrary.ru/ulcmeo

Толстиков, Г. А., Балтина, Л. А., Шульц, Э. Э., & Покровский, А. Г. (1997). Глицирризиновая кислота (обзор). Биоорганическая химия, (9), 691-709. EDN: https://elibrary.ru/pattkv

Толстиков, Г. А., Балтина, Л. А., Гранкина, В. П., Кондратенко, Р. М., & Толстикова, Т. Г. (2007). Солодка. Биоразнообразие, химия, применение в медицине. Новосибирск: Гео. 238 с.

Хабриев, Р. У. (2005). Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Москва: Медицина. 514 с. ISBN: 5-225-04219-8. EDN: https://elibrary.ru/qciiob

Халиков, С. С., Чистяченко, Ю. С., Душкин, А. В., Метелева, Е. С., Поляков, Н. Э., Архипов, И. А., Варламова, А. И., Гламаздин, И. И., & Данилевская, Н. В. (2015). Создание антигельминтных препаратов повышенной эффективности на основе межмолекулярных комплексов действующих веществ с водорастворимыми полимерами, в том числе с полисахаридами. Химия в интересах устойчивого развития, (5), 567-577. https://doi.org/10.15372/KhUR20150510. EDN: https://elibrary.ru/uyatxd

Халиков, С. С., Локшин, Б. В., & Ильин, М. М. (2020). Получение и свойства твердых дисперсий субстанций медамина и албендазола с водорастворимыми полимерами. Химико-фармацевтический журнал, (8), 23-28. https://doi.org/10.30906/0023-1134-2020-54-8-23-28. EDN: https://elibrary.ru/ppjvqw

Шихалиева, М. А., Биттирова, М. И., Мантаева, С. Ш., Юсупова, З. Х., & Чилаев, С. Ш. (2014). Численность и ассоциации паразитов у крупного рогатого скота и коз в регионе Северного Кавказа. Российский паразитологический журнал, (4), 16-21. EDN: https://elibrary.ru/tbvxpf

Чебышев, Н. В., Богоявленский, Е. А., & Гришина, Е. А. (1998). Гельминтозы: органносистемные процессы в их патогенезе. Москва: Медицина. 236 с.

Arkhipov, I. A., Sadov, K. M., Limova, Y. V., Sadova, A. K., Varlamova, A. I., Khalikov, S. S., Dushkin, A. V., & Chistyachenko, Y. S. (2017). The efficacy of the supramolecular complexes of niclosamide obtained by mechanochemical technology and targeted delivery against cestode infection of animals. Vet. Parasitology, 246, 25-29. https://doi.org/10.1016/j.vetpar.2017.08.019. EDN: https://elibrary.ru/psnscx

Bossche, H., Rochette, F., & Horig, C. (1982). Anthelmintic efficacy of fenbendazole. Veterinary Record, (3), 876-877.

Campbell, W. C., & Benz, G. W. (1984). Ivermectin: a review of efficacy and safety. J. Vet. Pharmacol. Ther., (1), 1-16. https://doi.org/10.1111/j.1365-2885.1984.tb00872.x

Campbell, J. D., & Fairey, P. J. (1989). Informational and normative routes to conformity: The effect of faction size as a function of norm extremity and attention to the stimulus. Journal of Personality and Social Psychology, (3), 457-468. https://doi.org/10.1037/0022-3514.57.3.457. EDN: https://elibrary.ru/hiuynh

Chauhan, S., Gulati, N., & Nagaich, U. (2018). Glycyrrhizic acid: extraction, screening and evaluation of anti-inflammatory property. Ars Pharm., 59, 61. https://doi.org/10.30827/ars.v59i2.7513

European Convention for the Protection of Vertebrate Animals Used for Experimental and Other Scientific Purposes. (1986). Strasbourg.

Kim, A. V., Shelepova, E. A., Selyutina, O. Yu., Meteleva, E. S., Dushkin, A. V., Medvedev, N. N., Polyakov, N. E., & Lyakhov, N. Z. (2019). Glycyrrhizin-Assisted Transport of Praziquantel Anthelmintic Drug through the Lipid Membrane: An Experiment and MD Simulation. Mol Pharmaceutics, (7), 3188-3198. https://doi.org/10.1016/j.molliq.2021.117759. EDN: https://elibrary.ru/fgglvc

Kong, R., Zhu, X., Meteleva, E. S., Polyakov, N. E., Khvostov, M. V., Baev, D. S., Tolstikova, T. G., Dushkin, A. V., & Su, W. (2018). Atorvastatin calcium inclusion complexation with polysaccharide arabinogalactan and saponin disodium glycyrrhizate for increasing of solubility and bioavailability. Drug Deliv. Transl. Res., 8, 1200-1213. https://doi.org/10.1007/s13346-018-0565-x. EDN: https://elibrary.ru/vbybor

Marchenko, V. A., & Khalikov, S. S. (2020). Supramolecular complexes of drugs for parasitic sheep infestations. IOP Conf. Ser.: Earth Environ. Sci., 548, 082006.

Marchenko, V. A., Khalikov, S. S., Efremova, E. A., & Ilyin, M. M. (2021). Efficiency of novel formulations of ivermectin and albendazole in parasitic infections of sheep in the Altai mountains of Russia. Iran J Parasitol, 16(2), 198-208. https://doi.org/10.18502/ijpa.v16i2.6268

Meteleva, E. S., Chistyachenko, Yu. S., Suntsova, L. P., Tsyganov, M. A., Vishnivetskaya, G. B., Avgustinovich, D. F., Khvostov, M. V., Polyakov, N. E., Tolstikova, T. G., Mordvinov, V. A., Dushkin, A. V., & Lyakhov, N. Z. (2018). Physicochemical properties and anti-opisthorchosis effect of mechanochemically synthesized solid compositions of praziquantel with glycyrrhizic acid disodium salt. Doklady Biochemistry and Biophysics, 481(1), 228-231. https://doi.org/10.1134/S1607672918040142. EDN: https://elibrary.ru/vburuk

Meteleva, E. S., Chistyachenko, Yu. S., Suntsova, L. P., Khvostov, M. V., Polyakov, N. E., Selyutina, O. Yu., Tolstikova, T. G., Frolova, T. S., Mordvinov, V. A., Dushkin, A. V., & Lyakhov, N. Z. (2019). Disodium salt of glycyrrhizic acid - a novel supramolecular delivery system for anthelmintic drug praziquantel. Journal of Drug Delivery Science and Technology, 51, 66-77. https://doi.org/10.1016/j.jddst.2019.01.014

Selyutina, O. Yu., Polyakov, N. E., Korneev, D. V., & Zaitsev, B. N. (2014). Influence of glycyrrhizin on permeability and elasticity of cell membrane: perspectives for drugs delivery. Drug Deliv, 21(3), 858-865. https://doi.org/10.3109/10717544.2014.919544

Selyutina, O. Yu., Apanasenko, I. E., Kim, A. V., Shelepova, E. A., Khalikov, S. S., & Polyakov, N. E. (2016). Spectroscopic and molecular dynamics characterization of glycyrrhizin membrane-modifying activity. Colloids Surf B, 147, 459-466. https://doi.org/10.1016/j.colsurfb.2016.08.037. EDN: https://elibrary.ru/uomhkc

Selyutina, O. Yu., Apanasenko, I. E., Shilov, A. G., Khalikov, S. S., & Polyakov, N. E. (2017). Effect of natural polysaccharides and oligosaccharides on the cell membrane permeability. Rus Chem Bull, 66(1), 129-135. https://doi.org/10.1007/s11172-017-1710-2. EDN: https://elibrary.ru/xnebwq

Takagi, T., Ramachandran, Ch., Bermejo, M., Yamashita, S., Yu, L. X., & Amidon, G. L. (2006). A provisional biopharmaceutical classification of the top 200 oral drug products in the United States, Great Britain, Spain and Japan. Molecular Pharmaceutics, 3(6), 631-646. https://doi.org/10.1021/mp0600182

Wood, I., Amaral, N., Bairden, K., Duncan, J. L., Kassai, T., Malone, J. B., Pankavich, J. A., Reinecke, R. K., Slocombe, O., & Taylor, S. M. (1995). World Association for the Advancement of Veterinary Parasitology (WAAVP) second edition of guidelines for evaluating the effectiveness of anthelmintics in ruminants (bovine, ovine, caprine). Vet Parasitol, 60(3), 181-213. https://doi.org/10.1016/0304-4017(95)00806-2

Zhang, Q., Polyakov, N. E., Chistyachenko, Yu. S., Khvostov, M. V., Frolova, T. S., Tolstikova, T. G., Dushkin, A. V., & Su, W. (2018). Preparation of curcumin self-micelle solid dispersion with enhanced bioavailability and cytotoxic activity by mechanochemistry. Drug Deliv, 25(2), 198-209. https://doi.org/10.1080/10717544.2017.1422298. EDN: https://elibrary.ru/ybhmqx

Патент РФ № 2815424 (2022). Марченко В.А., Халиков С.С., Ефремова Е.А., Василенко Ю.А., Ким А.С. Противопаразитарное средство и способ его применения для терапии овец при паразитарных инвазиях. Опубликовано: 14.03.2024. Бюл. № 8.

References

Arkhipov, I. A. (2009). Anthelmintics: pharmacology and application. Moscow: RASKHN. 406 p. ISBN: 978-5-85941-305-8. EDN: https://elibrary.ru/qltshx

Arkhipov, I. A., Varlamova, A. I., Khalikov, S. S., Sadov, K. M., & Dushkin, A. V. (2020). Effect of mechanochemical technology on anthelmintic efficacy of supramolecular complexes of fenbendazole with licorice extract. Russian Journal of Parasitology, (1), 70-74. https://doi.org/10.31016/1998-8435-2020-14-1-70-74. EDN: https://elibrary.ru/dkqink

Varlamova, A. I., Limova, Yu. V., Sadov, K. M., Sadova, A. K., Belova, E. E., Radionov, A. V., Khalikov, S. S., Chistyachenko, Yu. S., Dushkin, A. V., Skira, V. N., & Arkhipov, I. A. (2016). Efficacy of fenbendazole supramolecular complex against ovine nematodes. Russian Journal of Parasitology, (1), 76-81. EDN: https://elibrary.ru/vqvdsp

Varlamova, A. I., Arkhipov, I. A., Sadov, K. M., & Khalikov, S. S. (2020). Efficacy of fenbendazole supramolecular complex against nematodes during commission production testing. Russian Journal of Parasitology, (2), 93-97. https://doi.org/10.31016/1998-8435-2020-14-2-93-97. EDN: https://elibrary.ru/tupdvs

Varlamova, A. I., Movsesyan, S. O., Arkhipov, I. A., Khalikov, S. S., Arisov, M. V., Kochetkov, P. P., Abramov, A. E., Ilyin, I. I., & Lokshin, B. V. (2020). Biological activity and pharmacokinetic features of fenbendazole based on supramolecular targeted delivery system with licorice extract and sodium dioctyl sulfosuccinate. Biology Bulletin, (6), 565-574. https://doi.org/10.31857/S0002332920060132. EDN: https://elibrary.ru/gbpkfa

Kalashnikov, A. P., Fisin, V. F., Shcheglova, V. V., & Kleymenova, N. I. (2003). Norms and rations for feeding farm animals. Moscow: Kolos. 456 p. ISBN: 5-94587-093-5. EDN: https://elibrary.ru/pxqmhl

Kondrakhin, I. P. (Ed.). (2004). Methods of veterinary clinical laboratory diagnostics: reference book. Moscow: Kolos. 519 p.

Kotelnikov, G. A. (1984). Helminthological studies of animals and environment. Moscow: Kolos. 208 p.

Marchenko, V. A., Efremova, E. A., Saitov, V. R., & Ayrapetyan, A. R. (2015). Parasite complex of beef cattle breeds in farms of Altai Republic. Veterinary Doctor, (4), 50-55. EDN: https://elibrary.ru/sfkonm

Marchenko, V. A., & Efremova, E. A. (2019). Epizootic situation of helminthosis in farm animals in Altai Republic. In Theory and Practice of Parasitic Disease Control (pp. 341-346). Moscow. https://doi.org/10.31016/978-5-9902340-8-6.2019.20.341-346

Musaev, M. B., Zaschepkina, V. V., Vatsaev, Sh. V., Dzhamalova, A. Z., Ilyin, M. M., & Khalikov, S. S. (2020). Efficacy of supramolecular complex of ivermectin in production conditions for gastrointestinal nematodes in herd-kept horses. Russian Journal of Parasitology, (3), 104-108. https://doi.org/10.31016/1998-8435-2020-14-3-104-108. EDN: https://elibrary.ru/ulcmeo

Tolstikov, G. A., Baltina, L. A., Shul’ts, E. E., & Pokrovsky, A. G. (1997). Glycyrrhizic acid (review). Bioorganic Chemistry, (9), 691-709. EDN: https://elibrary.ru/pattkv

Tolstikov, G. A., Baltina, L. A., Grankina, V. P., Kondratenko, R. M., & Tolstikova, T. G. (2007). Licorice. Biodiversity, chemistry, medical applications. Novosibirsk: Geo. 238 p.

Khabriev, R. U. (2005). Guide to experimental (preclinical) study of new pharmacological substances. Moscow: Medicine. 514 p. ISBN: 5-225-04219-8. EDN: https://elibrary.ru/qciiob

Khalikov, S. S., Chistyachenko, Yu. S., Dushkin, A. V., Meteleva, E. S., Polyakov, N. E., Arkhipov, I. A., Varlamova, A. I., Glamazdin, I. I., & Danilevskaya, N. V. (2015). Development of highly effective anthelmintic drugs based on intermolecular complexes of active substances with water-soluble polymers, including polysaccharides. Chemistry for Sustainable Development, (5), 567-577. https://doi.org/10.15372/KhUR20150510. EDN: https://elibrary.ru/uyatxd

Khalikov, S. S., Lokshin, B. V., & Ilyin, M. M. (2020). Preparation and properties of solid dispersions of medamin and albendazole substances with water-soluble polymers. Pharmaceutical Chemistry Journal, (8), 23-28. https://doi.org/10.30906/0023-1134-2020-54-8-23-28. EDN: https://elibrary.ru/ppjvqw

Shikhalieva, M. A., Bittirova, M. I., Mantaeva, S. Sh., Yusupova, Z. Kh., & Chilaev, S. Sh. (2014). Number and associations of parasites in cattle and goats in the North Caucasus region. Russian Journal of Parasitology, (4), 16-21. EDN: https://elibrary.ru/tbvxpf

Chebyshev, N. V., Bogoyavlensky, E. A., & Grishina, E. A. (1998). Helminthiasis: organ-system processes in their pathogenesis. Moscow: Medicine. 236 p.